Механизм действия статинов хорошо изучен. Статины тормозят активность фермента гидроксиметилглутарил-коэнзим А редуктазы (ГМГ-КоА-редуктазы), который превращает ацетил коэнзим А в мевалонат, то есть прерывают первое звено в цепочке синтеза холестерина:

Ацетил коэнзим А → мевалонат → 5 пирофосфомевалонат → изопектилпирофосфат → 3,3 диметилпирофосфат → геранилпирофосфат → фарнезилпирофосфат → сквален → ланостерол → холестерин

Общепринятой классификации статинов нет, обычно статины указывают в хронологическом порядке, согласно их появлению. Можно классифицировать статины по гидрофильности, по их метаболизму системой цитохрома Р450, по силе гиполипидемического действия. В таблицах 1 и 2 приведены основные характеристики статинов [1,2].

Таблица 1.

Таблица 2.

Классификация по силе влияния на липидный спектр крови

По выраженности гиполипидемического эффекта статины можно расположить в порядке ослабления действия (рис. 4).

Рисунок 4. Выраженность гиполипидемического эффекта статинов

Выраженность гиполипидемического действия статинов изучалось при их прямом сравнении в исследовании МERCURY I (в рамках программы GALAXY). Оценивалось влияние статинов на уровень холестерина ЛНП и ЛВП [3]. Другой работой, в которой напрямую сравнивались эффекты розувастатина и аторвастатина, было исследование STELLAR. В нем продемонстрировано, что доза розувастатина 10 мг на 3-4% эффективнее в снижении уровня холестерина ЛНП, чем доза аторвастатина 20 мг. Терапия розувастатином в дозе 10-40 мг приводила к снижению ХС ЛНП на 46-55%, терапия аторвастатином в дозе 10-80мг – к снижению ХС ЛНП на 37-51% [4].

Сравнительный анализ показал, что розувастатин в дозе 10-40 мг/сут. позволил достичь целевого уровня липидов в 82-89% случаев, в то время как аторвастатин в дозе 10-80 мг/сут – в 69-85% случаев (рис. 5) [4].

Рисунок 5. Влияние терапии статинами на уровень холестерина ЛНП и ЛВП (результаты исследования STELLAR) [4]

Помимо гиполипидемического действия, статины оказывают влияние на атеросклеротическую бляшку, на факторы воспаления и на функцию эндотелия (плейотропные эффекты).

Влияние терапии статинами на размер атеросклеротической бляшки

Корреляция уровней ХС ЛНП с данными ангиографии показана в нескольких исследованиях (рис. 6) [5-10].

Рисунок 6. Корреляция уровня ХС ЛНП с атеросклеротическим поражением артерий

Влияние интенсивной терапии розувастатином на размеры атеросклеротической бляшки убедительно показано в недавно завершившемся исследовании ASTEROID [11]. В этом исследовании изучалось влияние розувастатина на течение атеросклероза коронарных артерий с использованием внутрисосудистого ультразвукового исследования. В исследование включено 507 больных с атеросклерозом коронарных артерий (уменьшение просвета не более чем на половину диаметра на протяжении не менее 40 мм). Лечение розувастатином в дозе 40 мг продолжалось 2 года.

Конечными точками были изменение относительного, абсолютного и нормализованного объёма бляшки (ООБ, АОБ и НОБ). В результате было показано уменьшение НОБ в наиболее пораженном сегменте коронарной артерии на 6.8%, уменьшение ООБ в оцениваемом сегменте коронарной артерии на 0.79%, уменьшение АОБ в наиболее пораженном сегменте коронарной артерии на 9.1% (р

Рисунок 7. Уменьшение атеросклеротической бляшки на фоне терапии розувастатином 40 мг/сут. в течение 2 лет (исследование ASTEROID). Сонограммы предоставлены Cleveland Clinic Core Laboratory (НЭМ – наружная эластическая мембрана)

Влияние статинов на факторы воспаления

У больных атеросклерозом происходят определенные клеточные и гуморальные сдвиги. Увеличивается активность цитокинов, белков острой фазы, ростовых факторов, молекул адгезии. Установлено, что основным фактором, инициирующим синтез С-реактивного белка (СРБ) гепатоцитами, являются цитокины, прежде всего, интерлейкин-6 (ИЛ-6) [12]. Поскольку СРБ, интерлейкины и молекулы адгезии относятся к маркерам воспаления, то снижение их уровня может расцениваться как положительный эффект. Механизм снижения СРБ под влиянием статинов активно изучается в настоящее время [13]. Статины способствуют ослаблению экспрессии семейства интерлейкинов ИЛ-1 (IL-1?, IL-1?), обладающих провоспалительной направленностью действия [14], снижают уровень растворимого протеина (sCD40L), связанного с фактором некроза опухолей TNF–?. Высокий уровень sCD40L ассоциируется с повышенной частотой рецидива сердечно-сосудистых осложнений [15,16]. Известны также антивоспалительные эффекты статинов, например, их влияние на активацию лейкоцитов и снижение уровня СРБ [17,18]. Показано, что провоспалительный цитокин фактор некроза опухоли, ухудшающий функцию эндотелия, может быть ингибирован в макрофагах при терапии статинами [19].

То, что терапия статинами приводит к снижению уровня СРБ, было установлено на основании результатов крупномасштабных исследований. В анализ были включены исследования со всеми препаратами группы статинов, включая розувастатин. Антивоспалительный эффект статинов был обнаружен уже после изучения их гиполипидемического эффекта. В исследовании ANDROMEDA было проведено сравнение эффекта розувастатина и аторвастатина в отношении снижения концентрации холестерина ЛНП и СРБ у больных сахарным диабетом. Хотя снижение концентрации СРБ на фоне приема розувастатина в дозе 10 и 20 мг превышало эффект аторвастатина в тех же дозах на 6-13 %, эти различия не были достоверными [20]. Тем не менее, можно говорить, что терапия розувастатином оказывает выраженное влияние на уровень СРБ и других показателей воспаления [18].

Результаты исследования PROVE-IT TIMI 22 [21] показывают, что при одинаковом уровне липидов на фоне терапии статинами, больные с низкими значениями СРБ имели лучшие исходы после инфаркта миокарда или меньшую степень прогрессирования атеросклероза по данным внутрисосудистого ультразвукового исследования.

В качестве целевого уровня снижения СРБ в исследовании REVERSAL [22] была использована величина 2.0 мг/л; этот уровень СРБ приближается к популяционному. Сравнивался правастатин (40 мг/сут.) и аторвастатин (80 мг/сут.). На фоне терапии правастатином абсолютный объём атеромы увеличился на 2.7%, на фоне терапии аторвастатином было достигнуто прекращение роста атеромы (-0.4%, р=0.98). У больных, у которых наблюдалось одновременно снижение концентрации и СРБ, и ХС ЛНП в плазме, отмечалось замедление прогрессирования коронарного атеросклероза по данным внутрисосудистого ультразвукового исследования, как показано в этом исследовании [22].

Влияние статинов на факторы воспаления продолжает изучаться в проводимом в настоящее время исследовании JUPITER. JUPITER представляет собой крупномасштабное проспективное плацебоконтролируемое исследование розувастатина у пациентов без очевидной гиперлипидемии (ХС ЛНП 2.0 мг/л) [23].

Влияние статинов на функцию эндотелия

В патогенезе ИБС важную роль играет и нарушение функции эндотелия [24,25]. Дисфункция эндотелия может служить маркером ранней стадии сердечно-сосудистых заболеваний [26]. Стимуляция синтеза оксида азота или снижение содержания пероксида восстанавливает функцию эндотелия. К препаратам, обладающим подобными свойствами, можно отнести статины и ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) [27].

Хотя основным эффектом статинов является положительное влияние на липидный спектр, достоверно известно, что снижение уровня ХС ЛНП улучшает функцию эндотелия [28,29]. Восстановление функции эндотелия [30,31] на фоне лечения статинами ведет к уменьшению сердечно-сосудистого риска [32,33]. Клинические исследования подтверждают, что подобный эффект проявляется через 16 недель от начала лечения [34], причем он не связан только со снижением уровня холестерина ЛНП [35]. Это, так называемое плейотропное, действие статинов объясняется тем, что статины подавляют синтез геранилгеранил-пирофосфата, который активирует белок Rho (эффекторные белки, являющиеся киназами, которые контролируют клеточные функции) [36]. Этот белок, имеющий в своей основе гуанозин трифосфат, регулирует большое число специфических клеточных реакций [37], меняя проницаемость стенки сосуда [38], вызывая адгезию и миграцию моноцитов через эндотелий [39]. Другие механизмы действия статинов менее понятны; считается, что статины могут улучшать функцию эндотелия непосредственно и опосредованно. Например, показано, что ловастатин и симвастатин индуцируют транскрипцию генов eNOS (endothelial nitric oxide synthase) в эндотелиоцитах [40]. Таким образом, плейотропные эффекты статинов являются не менее важными, чем гиполипидемические.

Другие возможные эффекты статинов

Кроме указанных выше, обсуждаются и другие эффекты статинов [41], однако следует отметить, что эти эффекты не были доказаны в крупных исследованиях, поэтому рекомендуем относиться к ним с некоторой долей скептицизма.

1. Дилатация коронарных артерий.
2. Предотвращение спазма коронарных артерий.
3. Стимуляция коронарного ангиогенеза.
4. Ингибирование пролиферации гладкомышечных клеток сосудов.
5. Торможение агрегации тромбоцитов, снижение количества тромбоцитов и эритроцитов, за счёт чего уменьшается вязкость крови.
6. Снижение уровня тромбина и стимуляция фибринолиза, уменьшение уровня ингибитора активатора плазминогена.
7. Увеличение синтеза NO эндотелием.
8. Торможение миграции макрофагов в сосудистую стенку.
9. Антиоксидантное действие.
10. Иммуносупрессивное действие.
11. Уменьшение альбуминурии при сахарном диабете.
12. Уменьшение гипертрофии левого желудочка.
13. Антиаритмическое действие.
14. Замедление прогрессирования болезни Альцгеймера и деменции.

Список литературы

1. Справочник ВИДАЛЬ 2006 г.
2. www.regmed.ru
3. Schuster H, et al. Effects of switching statins on achievement of lipid goals: Measuring Effective Reductions in Cholesterol Using Rosuvastatin Therapy (MERCURY I) study. Am Heart J., 2004; 147: 705-12.
4. Jones P.H., Davidson M.H., Stein E.A., et al. for the STELLAR Study Group. Comparison of the efficacy and safety of rosuvastatin versus atorvastatin, simvastatin, and pravastatin across doses (STELLAR Trial). Am J Cardiol 2003; 92: 152-160.
5. Jukema JW, Bruschke AVG, van Boven AJ, et al. (b) de Groot E, Jukema JW, van Boven AJ et al. (c) Jukema JW, Zwinderman AH, van Boven AJ, et al. (a) Effects of lipid-lowering by pravastatin on progression and regression of coronary artery disease in symptomatic men with normal to moderately elevated serum cholesterol levels. The Regression Growth Evaluation Statin Study (REGRESS) (b) Effect of pravastatin on progression and regression of coronary atherosclerosis and vessel wall changes in carotid and femoral arteries: a report from the Regression Growth Evaluation Statin Study (c) Evidence for a synergistic effect of calcium channel blockers with lipid-lowering therapy in retarding progression of coronary atherosclerosis in symptomatic patients with normal to moderately raised cholesterol levels. (a) Circulation 1995;91:2528-40 (b) Am J Cardiol 1995;76:40C-6C (c) Arterioscler Thromb Vasc Biol 1996;16:425-30.
6. Pitt B, Ellis SG, Mancini GBJ, et al. (b) Pitt B, Mancini GBJ, Ellis SG, et al. (a) Design and recruitment in the United States of a multicenter quantitative angiographic trial of pravastatin to limit atherosclerosis in the coronary arteries (PLAC I) (b) Pravastatin limitation of atherosclerosis in the coronary arteries (PLAC I): reduction in atherosclerosis progression and clinical events. (a) Am J Cardiol 1993;72:31-5 (b) J Am Coll Cardiol 1995;26:1133-9.
7. Blankenhorn DH, Azen SP, Kramsch DM, et al. (b) Alaupovic P, Hodis HN, Knight-Gibson C et al. (c) Mack WJ, Krauss RM, Hodis HN. (a) Coronary angiographic changes with lovastatin therapy. The Monitored Atherosclerosis Regression Study (MARS) (b) Effects of lovastatin on apoA- and apoB-containing lipoproteins. Families in a subpopulation of patients participating in the Monitored Atherosclerosis Regression Study (MARS) (c) Lipoprotein subclasses in the Monitored Atherosclerosis Regression Study (MARS). Treatment effects and relation to coronary angiographic progression (a) Ann Intern Med 1993;119:969-76 (b) Arterioscler Thromb 1994;14:1906-14 (c) Arterioscler Thromb Vasc Biol 1996;16:697-704.
8. MAAS investigators Effect of simvastatin on coronary atheroma: the Multicentre Anti-Atheroma Study (MAAS) Reference(s) Lancet 1994;344:633-8.
9. Herd JA, West MS, Ballantyne C, et al. (b) Herd JA, Ballantyne C, Farmer J, et al. (a) Baseline characteristics of subjects in the Lipoprotein and Coronary Atherosclerosis Study (LCAS) with fluvastatin (b) Effects of fluvastatin on coronary atherosclerosis in patients with mild to moderate cholesterol elevations (Lipoprotein and Coronary Atherosclerosis Study [LCAS]) References (a) Am J Cardiol 1994;73:42D-9D (b) Am J Cardiol 1997;80:278-86.
10. Waters D, Higginson L, Gladstone P, et al. (b) Waters D, Higginson L, Gladstone P, et al. (a) Effects of monotherapy with an HMG-CoA reductase inhibitor on the progression of coronary atherosclerosis as assessed by serial quantitative arteriography. The Canadian Coronary Atherosclerosis Intervention Trial (b) Effects of cholesterol lowering on the progression of coronary atherosclerosis in women: a Canadian Coronary Atherosclerosis Intervention Trial (CCAIT) substudy (a) Circulation 1994;89:959-68 (b) Circulation 1995;92:2404-10.
11. Nissen S, et al. Effect of very high-intensity statin therapy on regression of coronary atherosclerosis. The ASTEROID JAMA 2006;295 (13):1556-1565.
12. Ridker PM, Rifai N, Stampfer MJ, Hennekens CH. Plasma concentration of Interleukin-6 and the Risk of Future Myocardial Infarction Among Apparently Healthy Men. Circulation 2000; Vol 101, N 15, 1767-1772.
13. Sager PT, Melani L, Lipka L, еt al. for the Ezetimib Study Group. Effect of coadministration of Ezetimibe and Simvastatin on High-Sensivity C-Reactive Protein. Am J Cardiol 2003; Vol 92, N 12, 1414-1418.
14. Wahre T, Yundestat A, Smith C, et al. Increased Expression of Interleukin-1 in Coronary Artery Disease With Downregulatory Effects of HMG-CoA Reductase Inhibitors. Circulation, 2004; Vol 109, N 16, 1966-1972.
15. Schonebeck U, eVaro N, Libby P, et al. Soluble CD40L and cardiovascular risk in women. Circulation, 2001, V104, 2266-2268.
16. Kinlay S, Schwartz GG, Olsson, et al. Effect of atorvastatin on risk of recurrent cardiovascular events after an acute coronary syndrome associated with high soluble CD40 ligand in Myocardial Ischemia Reduction and Aggressive Cholesterol Lowering (MIRACL) Study. Circulation 2004; Vol 110, 386-391.
17. Pruefer D, Makowski J, Schnell M, et al. Simvastatin inhibits inflammatory properties of Staphylococcus aureus alpha-toxin. Circulation 2002;106:2104-2110.
18. Ridker PM, Rifai N, Pfeffer MA, et al. Long-term effects of pravastatin on plasma-concentrations of C-reactive protein. Circulation 1999;100:230-235.
19. Pahan K, Sheikh FG, Namboodiri AM, Singh I. Lovastatin and phenyl-acetate inhibit the induction of nitric oxide synthase and cytokines in rat primary astrocytes, microglia, and macrophages. J Clin Invest. 1997;100:2671-2679.
20. Betteridge DJ, Gibson M. Effect of rosuvastatin on LDL-C and CRP levels in patients with type 2 diabetes: results of ANDROMEDA study. Atheroscler Suppl 2004; 5: 107-108.
21. Ridker PM, Cannon CP, et al. for PROVE IT-TIMI 22 Investigators. C-reactive protein levels and outcomes after statin therapy. N Engl J Med 2005; Vol 352, N1, 20-28.
22. Nissen SE, Tuzcu E, Schoenhagen P, et al. for REVERSAL Investigators. Statin Therapy, LDL Cholesterol, C-Reactive Protein, and Coronary Artery Disease. N Engl J Med 2005; Vol 352, N 1, 29-38 29.
23. Ridker PM Rosuvastatin in the primary prevention of cardiovascular disease among patients with low levels of low-density lipoprotein cholesterol and elevated high-sensitivity C-reactive protein. Rationale and design of the JUPITER trial. Circulation 2003;108:2292.
24. Aengevaeren WR. Beyond lipids the role of the endothelium in coronary artery disease. Atherosclerosis. 1999;147(suppl 1):S11-S16.
25. Taddei S, Virdis A, Mattei P et al. Endothelium-dependent forearm vasodilation is reduced in normotensive subjects with familial history of hypertension. J Cardiovasc Pharmacol. 1992;20 (suppl 12):S193-S195.
26. Treasure CB, Klein JL, Weintraub WS, et al. Beneficial effects of cholesterol-lowering therapy on the coronary endothelium in patients with coronary artery disease. N Engl J Med. 1995;332:481-487.
27. Gibbons GH. Cardioprotective mechanisms of ACE inhibition. The angiotensin II nitric oxide balance. Drugs. 1997;54(suppl 5):1-11.
28. Harrison DG, Armstrong ML, Freiman PC, Heistad DD. Restoration of endothelium-dependent relaxation by dietary treatment of atherosclerosis. J Clin Invest. 1987;80:1808-1811.
29. Tamai O, Matsuoka H, Itabe H, et al. Single LDL apheresis improves endothelium-dependent vasodilatation in hypercholesterolemic humans. Circulation. 1997;95:76-82.
30. Treasure CB, Klein JL, Weintraub WS, et al. Beneficial effects of cholesterol-lowering therapy on the coronary endothelium in patients with coronary artery disease. N Engl J Med. 1995;332:481-487.
31. Masumoto A, Hirooka Y, Hironaga K, et al. Effect of pravastatin on endothelial function in patients with coronary artery disease (cholesterol-independent effect of pravastatin). Am J Cardiol. 2001;88:1291-1294.
32. Shepherd J, Cobbe SM, Ford I, et al for the West of Scotland Coronary Prevention Study Group Prevention of coronary heart disease with pravastatin in men with hypercholesterolemia. N Engl J Med. 1995;333:1301-1307.
33. The Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease (LIPID) Study Group. Prevention of cardiovascular events and death with pravastatin in patients with coronary heart disease and a broad range of initial cholesterol levels. N Engl J Med. 1998;339:1349-1357.
34. 34. Schwartz GG, Olsson AG, Ezekowitz MD, et al. Effects of atorvastatin on early recurrent ischemic events in acute coronary syndromes: the MIRACL study: a randomised controlled trial. JAMA. 2001;285:1711-1718.
35. Vaughan CJ, Gotto AM, Basson CT. The evolving role of statins in the management of atherosclerosis. J Am Coll Cardiol. 2000;35:1-10.
36. Goldstein JL, Brown MS. Regulation of the mevalonate pathway. Nature. 1990;343:425-430.
37. Ridley AJ. Rho family proteins: coordinating cell responses. Trends Cell Biol. 2001;11:471-477.
38. Amano M, Fukata Y, Kaibuchi K. Regulation and functions of Rho-associated kinase. Exp Cell Res. 2000;261:44-51.
39. Strey A, Janning A, Barth H, Gerke V. Endothelial Rho signaling is required for monocyte transendothelial migration. FEBS Lett. 2002;517:261-266.
40. Worthylake RA, Lemoine S, Watson JM, Burridge K. RhoA is required for monocyte tail retraction during transendothelial migration. J Cell Biol. 2001;154:147-160.
41. А.И. Корзун, Кириллова М.В. Сравнительная характеристика ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов). Аналитический обзор. Кафедра военно-морской и общей терапии ВМедА, СПб, 200.