С благодарностью за предоставленную возможность публикации: Автору Daniel Steinberg, M.D., Ph.D. Department of Medicine University of California San Diego и господину Goan Cuthbert (THE AMERICAN SOCIETY FOR BIOCHEMISTRY AND MOLECULAR BIOLOGY) Оригинал опубликован в Journal of Lipid Research, 2004, Vol 47, 1339-1351

Содержание:

1. Снижение уровня холестерина плазмы путём ингибирования биосинтеза эндогенного холестерина
2. Трудности в разработке препаратов, блокирующих синтез холестерина
3. Влияние истории с трипаранолом на продолжение войны с холестерином
4. Рождение статинов: Akira Endo
5. Некоторые факты истории открытия статинов
6. Ранние клинические исследования компактина
7. Начало работы над статинами в Merck: Alfred W. Alberts и P. Roy Vagelos
8. Угроза потери статинов
9. Был ли компактин действительно канцерогенен?
10. Незаменимость статинов для предупреждения коронарных событий и спасения жизней
11. Дальнейшие перспективы терапии статинами
12. Заключение
13. Важные этапы в развитии гиполипидемической терапии

1. Снижение уровня холестерина плазмы путём ингибирования биосинтеза эндогенного холестерина

Интерес к использованию препаратов, снижающих уровень холестерина, возник ещё до появления доказательств связи его уровня с риском развития сердечно-сосудистых заболеваний, в частности – ИБС. Началом использования препаратов, снижающих уровень холестерина крови, можно считать 1962 год [1]. В клинической практике реально имелся небольшой выбор препаратов, причём их эффективность и безопасность требовали подтверждения. В то время еще не были найдены лекарственные средства, которые достоверно снижали бы уровень холестерина, а идея создания препарата, блокирующего синтез холестерина при пожизненном назначении, казалась недостижимой. Скептики отмечали, что холестерин необходим для строительства клеточных мембран, синтеза стероидных гормонов и желчных кислот. Соответственно, предполагалось, что изменение этих важных процессов может вызвать побочные эффекты. Высказывались предположения, что невозможно точно титровать дозу препаратов и, следовательно, данные препараты могут нарушить структуру и функцию клеточных мембран, если синтез липопротеинов будет подавлен. Такова была суть высказываний, сделанных в 50-х гг. Jean Cottet во Франции [2,3], а также Fredrickson и Steinberg в США [4,5].

Первой попыткой создать липидснижающий препарат был синтез альфа-фенилмасляной кислоты. Было показано, что эта кислота эффективно замедляла скорость включения ацетата в холестерин, однако, при исследовании данного препарата in vivo оказалось, что синтез холестерина не нарушается. Это происходило потому, что альфа-фенилмасляная кислота подавляла активацию свободного ацетата в ацетил коэнзим А [6], но не влияла на последующие этапы синтеза холестерина. В действительности, активация ацетата несущественна в последующем биосинтезе холестерина. Следует отметить, что это часто упускают из вида. При всасывании основных компонентов пищи (жирные кислоты, углеводы, аминокислоты) происходит выработка коэнзима А, а не свободного ацетата. Ацетил коэнзим А, каким бы путём он ни был синтезирован, может служить начальной точкой в синтезе холестерина, без предварительного сведения к свободному ацетату. Поэтому ингибирование превращения ацетата в ацетил коэнзим А не приведёт к нарушению синтеза холестерина. Заявления J.Cottet о снижении уровня холестерина путём ингибирования синтеза ацетил коэнзима А не нашло подтверждения в экспериментальных и клинических исследованиях [7,8,9].

Steinberg и Fredrickson, которые развили предположения Tomkins, Sheppard, Chaikoff [10], подтвердили, что дельта-4-холестенон, сходный по структуре с холестерином, мог подавить синтез холестерина [5,11]. Были начаты исследования возможности использования дельта-4-холестенона для снижения уровня холестерина в крови. Но данное вещество само по себе вызывало токсические побочные эффекты за счет аккумуляции холестанола [12], что не позволило использовать его в клинической практике [11]. Таким образом, эти ранние попытки не привели к успеху, однако они показали, что блокирование синтеза холестерина может быть осуществлено фармакологически.

2. Трудности в разработке препаратов, блокирующих синтез холестерина

В середине 50-х гг. в компании Wm. S. Merrell производился широкий скрининг химических соединений, которые могли бы оказать влияние на уровень холестерина крови. При этом было найдено вещество, влияние которого на уровень липидов выглядело многообещающим. В экспериментальных работах на крысах и собаках было показано, что оно снижает уровень холестерина на 20-25%. Это вещество назвали “MER/29”, позже начались его продажи под торговым названием трипаранол. Было заявлено, что механизм действия трипаранола – блокировка синтеза холестерина [13]. В более поздних исследованиях NIH была точно определена точка приложения данного соединения – подавление превращения десмостерола в холестерин, то есть препарат действовал на самой последней стадии синтеза холестерина [14]. Такая информация заставила пересмотреть возможность клинического использования трипаранола. Например, было показано, что десмостерол накапливался в плазме крови и достигал там уровня 30% от общего содержания липидов [15]. Т.о., несмотря на снижение уровня холестерина крови, общее содержание липидов (холестерин + десмостерол) оставалось повышенным. Более того, было показано, что десмостерол также активно участвует в образовании атеросклеротической бляшки, откладываясь в интиме артерий, что неудивительно, ведь его молекула отличается от молекулы холестерина только отсутствием одной двойной связи [16]. Довольно умеренно снижая уровень холестерина и приводя к накоплению десмостерола в плазме крови, трипаранол способствовал дальнейшему развитию атеросклероза. К тому же, будучи практически неэффективным, лекарство обладало серьёзными побочными эффектами. Быстро стало понятно, что оно вызывает развитие катаракты (вплоть до слепоты на фоне высоких доз) и выпадение шерсти у крыс и собак.

3. Влияние истории с трипаранолом на продолжение войны с холестерином

Поражение трипаранола вынудило многие фармацевтические компании прекратить разработку лекарств, блокирующих синтез холестерина, хотя механизм повреждения глаз и выпадения волос всё ещё не был известен. Логично было предположить, что токсические эффекты, должно быть, связаны со снижением уровня холестерина крови, и если это так, то следует ожидать сходных побочных эффектов от других ингибиторов синтеза холестерина. Также не исключалось, что токсическое действие присуще только трипаранолу, а применение других ингибиторов может оказаться безопасным. Но даже если бы фармацевтическая фирма нашла препарат, который не вызывает развития катаракты, то было бы очень сложно получить разрешение на его применение от FDA, требования которой к проведению исследований и безопасности лекарств данной группы стали гораздо жёстче.

Подобные осложнения заставили многие фармацевтические компании отказаться от поиска препаратов, снижающих уровень холестерина. Те же компании, которые не прекратили полностью исследовательские работы, стали больше внимания уделять препаратам, ингибирующим биосинтез холестерина на более ранних его этапах. Последующие 20 лет поисков не дали никаких результатов. Между 1959 г. (выпуск трипаранола) и 1979 г. (начало клинических испытаний статинов) ни один препарат, который снижал синтез мевалоновой кислоты, не был допущен к продаже.

4. Рождение статинов: Akira Endo

Фармацевтические компании в 70-х гг. широко занимались изучением и производством антибиотиков, постоянно проводя скрининг новых соединений, синтезируемых грибами и другими микроорганизмами, на предмет их антибактериального действия. На это их вдохновило открытие Флемингом пенициллина. Он заметил, что когда одна из чаш Петри с активным ростом бактерий на питательной среде оказалась заселенной грибами, в месте формирования колонии грибов все бактерии погибли [17]. Флеминг понял, что грибы синтезировали что-то, что быстро убивало бактерий и могло быть использовано людьми. Вскоре работы над поисками антибиотиков стали широко распространены среди фармацевтов.

В 1971 г. доктор Akira Endo, работавший в Токио, предположил, что продукты жизнедеятельности грибов, которые растут на питательной среде (для получения пенициллина лучшего качества), должно быть, также содержат естественные ингибиторы синтеза холестерина. В то время не было прямых доказательств в поддержку этого утверждения, но Endo говорил, что он надеется, что некоторые микроорганизмы производят такие соединения как оружие в борьбе с другими микробами, которым для роста необходимы липиды или другие изопреноиды [18]. Следует отметить, что Endo заинтересовался метаболизмом холестерина, по крайне мере, в 1965 г. Не получив стипендию на исследовательскую работу в Гарварде с Konrad Bloch, он 2 года провёл в Нью-Йорке, работая по гранту в Albert Einstein School of Medicine в лаборатории доктора Bernard L. Horecker. По возвращении в Токио Endo со своим коллегой доктором Masao Kuroda в лаборатории Sankyo начали исследовать способность секрета грибов подавлять синтез меченного ацетатом холестерина в клеточной культуре. Исследование оказалось простым, коротким и дешёвым и было начато в 1971 г. Они изучали возможность использования продуктов жизнедеятельности культуры грибов для торможения поступления холестерина в клетки. Однако результаты были удручающе неопределёнными. Но после 2-х лет работы и проведения около 6000 тестов они пришли к реальной победе. Среда культуры Penicillium citrinium содержала поразительно мощный ингибитор синтеза холестерина [19,20], который был выделен и назван ML-236B. Они показали, что соединение ингибирует включение ацетата, но не при превращении мевалоната в холестерин. Было выяснено, что молекула ML-236B, позже названная компактином, включает домен гомолога к гидроксиметилглутарату и предположительно с его помощью связывается с редуктазой. Можно считать, что именно этот препарат стал родоначальнитком статинов.

Теперь у Sankyo был специфичный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы. Но оставалась неясной его эффективность и переносимость in vivo. Свой первый тест Endo провёл на крысах, используя малые дозы, может быть потому, что количество препарата было ограничено. Сначала казалось, что эффект есть, но когда были даны повторные дозы в течение более длительного времени, закономерности влияния на уровень холестерина крови выявлено не было [21]. Получалось, что 2 года работы и 6000 тестов ни к чему не привели. К счастью, Endo и его коллеги не сдались, они продолжили исследования на собаках и получили совсем другие результаты – значительное снижение уровня холестерина плазмы крови [22]. Также было показано, что лекарство работает у кроликов, кур и обезьян [23]. При ретроспективном анализе причина отсутствия эффекта у крыс становится понятна. На самом деле, препарат подавляет синтез холестерина у крыс также эффективно, как и у других видов, хотя при этом и происходит компенсаторное повышение содержания энзимов редуктазы. Уровень ХС ЛНП у крыс очень низок, основная часть холестерина плазмы находится в составе ЛВП. Поэтому, несмотря на значительное снижение ХС ЛНП под действием лекарства, общий уровень холестерина (который и учитывался в ранних работах) существенно не менялся. Сначала результаты этих исследований не привлекли особого внимания. Частично это можно объяснить поражением, которое потерпел трипаранол. Появление в 70-х гг. нового ингибитора синтеза холестерина не вызвало большого энтузиазма в фармацевтической индустрии.

В 1977 г. Endo представил доклад в Филадельфии на симпозиуме, посвящённом лекарствам, влияющим на обмен липидов (Drugs Affecting Lipid Metabolism), куда приехали представители ведущих фармацевтических компаний. К удивлению, его выступление не вызвало интереса. Однако впечатляющие возможности не были упущены. Менее чем через месяц после первой публикации Michael S. Brown и Joseph L. Goldstein из University of Texas Southwestern Medical School обратились к Endo с просьбой предоставить образец препарата для использования в исследованиях по регуляции биосинтеза холестерина. Endo выслал образец и был приглашен посетить Даллас. Они сравнили результаты своих исследований, независимо проведённых в Токио и Далласе, выявили сопоставимость и совместно опубликовали их в журнале Биохимия (Journal of Biological Chemistry) [25]. В этой статье впервые описывалось выраженное увеличение количества энзимов ГМГ-КоА-редуктазы, включённых в клетки, при терапии статинами. Т.к. статины являются конкурентными ингибиторами, их действие выражено при достаточной концентрации препарата внутри интактных клеток и сильно снижается при гомогенизации ткани и разведении цитоплазмы, что необходимо для измерения активности энзимов. Это было установлено при изучении фибробластов человека и позднее – гепатоцитов. Через несколько лет лаборатория Goldstein/Brown показала, что столь выраженная гиперпродукция клеткой ГМГ-КоА-редуктазы, происходящая из-за попытки клетки «обойти» ингибирующее действие статинов, сопровождается гигантским нарастанием эндоплазматического ретикулума [26]. В результате клетки выглядели атипично, но это не были опухолевые клетки. При ретроспективной оценке становится понятно, что данное обстоятельство могло стать причиной неверного патологоанатомического заключения о канцерогенных свойствах высоких доз статинов.

5. Некоторые факты истории открытия статинов

Группа британских учёных из лаборатории Beecham, занимаясь поисками антибиотиков, независимо от Endo и практически в одно и то же время с ним выделила соединение, соответствующее ML-236B, из несколько другой плесени. Они назвали это соединение компактин. Но поскольку работники компании были узко ориентированы на антибиотики, а препарат с этой точки зрения оказался неэффективным, то все дальнейшие его исследования были прекращены. Только после того, как Endo сообщил о своём открытии ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, они поняли, какое сокровище было у них в руках. В их собственном докладе не упоминалось о близком сходстве между лактоновым кольцом в компактине и в 3-гидроксиметилглутарате. Только в 1980 г., после того, как Endo уже опубликовал ряд статей о способности компактина ингибировать синтез холестерина, в лаборатории Beecham начали исследовать препарат in vitro и in vivo на крысах. После чего они с готовностью подтвердили, что открыт мощный ингибитор синтеза холестерина [27]. При этом наблюдалось отсутствие динамики уровня холестерина у крыс вопреки ингибированию скорости синтеза холестерина in vivo на 70%. Было сделано поспешное заключение, что если лекарство не работает на крысах, то оно не будет работать и у других видов. Однако в исследовании Endo на собаках и обезьянах было показано, что на фоне терапии уровень холестерина снижается. Видимо, исследователи лаборатории Beecham не учли, что у крыс общий холестерин крови в основном представлен ХС ЛВП, поэтому даже значительное снижение уровня ХС ЛНП может остаться незамеченным. Результаты, полученные Endo, объяснялись не способностью ML-236B подавлять синтез холестерина, а некими независимыми обстоятельствами, не связанными с этим свойством препарата. Все попытки снизить уровень холестерина путём ингибирования его синтеза были признаны бесплодными, и работы в лаборатории Beecham прекращены.

6. Ранние клинические исследования компактина

В 1980 г. Yamamoto, Sudo и Endo [28] установили, что если ежедневно давать компактин в дозе 50 мг/сут. в течение месяца пациентам с гиперхолестеринемией, то уровень холестерина снизится, в среднем, на 27% [28]. В некоторых случаях эти цифры доходили до 30-35%. Позднее в New England Journal of Medicine Mabuchi [29] и его коллеги опубликовали результаты ещё одного клинического исследования, в котором участвовало 7 пациентов с гетерозиготной формой семейной гиперхолестеринемии. Они показали снижение уровня общего холестерина с 390 до 303 мг/дл. Больше не оставалось сомнений в огромной перспективности новой группы лекарственных препаратов. Akira Endo открыл эру статинов.

7. Начало работы над статинами в Merck: Alfred W. Alberts and P. Roy Vagelos

Нет необходимости объяснять, почему результаты исследований компактина произвели сенсацию. Каждая более-менее значимая фармацевтическая компания вскоре начала проводить скрининг культур микроорганизмов не только на антибиотики, но и на ингибиторы синтеза холестерина. Но вскоре после того, как Endo опубликовал свои работы, P. Roy Vagelos, президент исследовательских лабораторий Merck, подписал конфиденциальное соглашение с Sankyo и приобрёл образцы компактина. Они быстро подтвердили результаты, полученные Endo, и были поражены возможностями препарата. Под руководством Alfred W. Alberts, который вместе с Vagelos пришёл из Вашингтонского Университета и сотрудничал с ним в течение длительного времени, в компании Merck начался поиск собственного статина. Скрининг проводился с октября 1978 г., и уже через 2 недели был выделен образец № 18 [30], в противоположность Endo, которому пришлось провести около 6000 тестов, прежде чем достичь результата. Открытый препарат, ловастатин, отличался от молекулы компактина только одной метильной группой и имел очень схожие биологические свойства. Результаты предварительных клинических исследований, начатых в 1980 г., в самом деле выглядели многообещающими. Но осенью 1980 г. вся исследовательская программа Merck была внезапно прекращена.

В 1979 г. Endo принял предложение должности профессора в Noko University в Токио и покинул Sankyo. Там он продолжил поиски ингибиторов редуктазы и в августе того же года выделил из культуры других грибов (Monascus ruber) ещё один высокоэффективный ингибитор синтеза холестерина, который был назван монаколин К. Его химическая структура очень схожа с компактином, отличаясь только добавлением атома углевода на одном из колец. Endo подал в Японии заявление на патент в феврале 1979 г.

Тем временем в компании Merck были заняты своей скрининговой программой и, как упоминалось ранее, очень быстро получили свой первый многообещающий ингибитор – соединение, синтезируемое грибами (Aspergillus terreus), отличными от тех, что использовал Endo. Вещество получило название мевинолин (позднее заменённое на ловастатин). Компания Merck подала заявление в США на получение патента в июне 1979 г. Удивительным фактом стало то, что структуры монаколина К, полученного Endo, и ловастатина, полученного Alberts, оказались совершенно идентичными. Одно и то же соединение, синтезируемое двумя разными видами микроорганизмов, было независимо открыто в двух разных лабораториях практически одновременно!

8. Угроза потери статинов

Осенью 1980 г. компания Merck проводит в Absecon, New Jersey, свою ежегодную 4-х дневную исследовательскую конференцию, на которой каждая рабочая группа представляет достигнутые результаты и планы на будущий год. На этой конференции много внимания уделялось исследованиям мевакора (ловастатина).

Во время конференции представитель Merck Vagelos был вызван для срочного разговора по телефону с Японией. Звонил H. Boyd Woodruff, глава японского исследовательского офиса Merck. Sankyo только что внезапно прекратили все свои исследования с компактином, не дав никаких объяснений и отказываясь отвечать на вопросы. Woodruff, однако, сообщил, что, по слухам, компания обнаружила у собак, находившихся на очень больших дозах компактина в течение длительного периода времени, лимфомы кишечника. Woodruff попытался подтвердить эту информацию, но компания отказывалась давать комментарии. Казалось, никто не понимал, что происходит. Но одно было совершенно ясно: Sankyo никогда бы не прервали стоившую много миллионов долларов исследовательскую программу, если бы не столкнулись с реальной угрозой.

Эта новость заставила всех очнуться от иллюзорного восприятия успешности исследовательских работ. Различие между ловастатином и компактином было только по одному атому углерода и, если компактин оказался канцерогенным, то, вероятно, того же следовало ожидать и от ловастатина. С другой стороны, канцерогенное действие могло быть не связано со снижением уровня холестерина, а обусловлено другим независимым эффектом молекулы компактина. Возможно, дополнительный атом углерода в составе ловастатина способен нивелировать потенциальную канцерогенность, но это ещё надо было доказать. Лаборатория Merck уже проводила исследование свойств ловастатина на собаках и пока не сталкивалась с развитием злокачественных опухолей кишечника. Но впереди ещё было много работы, дальнейшие результаты которой могли подтвердить находки японцев. Компания Merck уже вложила в проект миллионы долларов. Прекратить исследования означало потерять месяцы и годы напряжённого труда и надежду выпустить статин на рынок. Alberts, открывший ловастатин, все свои силы вложил в этот проект. Jonathan Tobert получил обнадеживающие результаты при изучении эффективности и безопасности ловастатина в клинике.

Только небольшая группа больных получала ловастатин в исследованиях Merck, и то в низких дозах, и всё же было решено тщательно обследовать их на предмет наличия признаков опухолевого заболевания. Нужно отметить, что ни в те времена, ни позже (даже после многих лет исследований на тысячах пациентах по всему миру) ничего обнаружено не было. Merck только столкнулся с неподтверждёнными слухами и отсутствием возможности получить более подробную информацию. Как часто выявлялись опухоли у собак? На каких дозах они возникали? Насколько сопоставимы эти дозы были с теми, которые требовались для лечения гиперхолестеринемии у людей? Alberts и некоторые другие исследователи Merck хотели, по крайне мере, продолжить токсикологические исследования ловастатина на животных.

Вторая группа исследователей предлагала закрыть проект и вместо него начать поиск нового статина, наверняка не обладающего канцерогенными свойствами. Vagelos делал всё возможное и невозможное, чтобы выяснить, что же послужило причиной для Sankyo прервать работы, включая письма и звонки представителям компании с просьбой поделиться полученными результатами оценки безопасности препарата. Однако Sankyo отказывались от комментариев. Vagelos получил подтверждение через американскую фармацевтическую компанию, работавшую с японцами, что слухи, скорее всего, правдивы.

Теперь Vagelos получал поддержку от исследователей, которые напрямую работали с пациентами с гетерозиготной формой семейной гиперхолестеринемии, с пациентами, у которых в 30 лет мог произойти фатальный инфаркт миокарда. Ни одно из доступных тогда лекарств не было эффективно при этом заболевании. Клинические исследования в Японии, хотя и проведённые в ограниченных масштабах, уже показали, что данные больные отвечают на терапию компактином, и это способно существенно продлить им жизнь. И даже с учётом возможности опасных для жизни побочных эффектов приём статинов может быть выгодным для отдельных категорий больных. Отказ от попыток внедрения статинов в практику лишал их шанса выжить. Более того, до сих пор не существовало реальных доказательств, что компактин действительно токсичен для людей, были только сообщения о его вредности в очень больших дозах у собак. Нельзя было точно оценить степень риска, но потенциальная польза терапии могла быть огромной, учитывая известную роль гиперхолестеринемии в развитии ИБС.

Все эти аргументы были обрушены на Vagelos клиницистами, видевшими успешность и безопасность лечения ловастатином в ранних исследованиях (среди них Roger Illingworth из Портланда, Scott M. Grundy, David Bilheimer, Joseph L. Goldstein и Michael S. Brown из Далласа). Их поддержали два участника рабочей группы Vagelos, Jean Wilson из Далласа и Daniel Steinberg из Ла Джолла. В своих мемуарах Vagelos вспоминает, что им не хватало только поддержки властей, к чьему мнению прислушалась бы FDA. Вскоре сотрудники Merck представили все результаты работы компании FDA и получили разрешение на дополнительные исследования у пациентов высокого риска. Компания Merck отдавала первый статин в руки клиницистов.

9. Был ли компактин действительно канцерогенен?

В проводимых Sankyo исследованиях хронической токсичности компактина дозы препарата были просто астрономическими (до 200 мг/кг/сут). В то время Yamamoto, Sudo и Endo [28] уже доказали, что для снижения уровня холестерина, даже при сильно выраженной гиперхолестеринемии, достаточно принимать менее 1 мг/кг/сут. Т.е. собаки принимали в 200 раз большую дозу, чем планировалось назначать людям. Всё же токсикологи, работавшие у Sankyo, были вынуждены рекомендовать прекратить использование даже низких доз у пациентов.

В противоположность Merck, команда исследователей Sankyo, видевших программу уже закрытой, тяготела к консерватизму 60-х гг, отчасти из-за нескольких серьёзных случаев токсичности уже выпущенных в продажу препаратов, включая трагический опыт с талидомидом. Этот консерватизм была склонна разделять и медицинская профессура в Японии. Один видный японский клиницист говорил, что сильные лекарства, как острый нож, должны считаться опасными. Другие учили студентов не назначать лекарства в полной дозе, избегая риска токсических реакций, и, по возможности, использовать половину обычной дозы. Ещё одна особенность фармацевтических компаний Японии того времени существенно ограничивала их возможности – нежелание открыто обмениваться информацией и просить чужого совета. Как бы там ни было, в Sankyo прекратили работу с компактином и продолжили поиски других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, синтезируемых грибами.

Теперь можно с полной уверенностью утверждать, что ни ловастатин, ни любой другой препарат этой группы не является канцерогенным ни у экспериментальных животных, ни у человека. Клинические исследования, в которых десятки тысяч больных получали плацебо или статин, не выявили разницы в группах по частоте выявления рака. Однако в начале 80-х гг. беспокойство по поводу безопасности статинов в компаниях Sankyo и Merck было велико, и мы чуть не потеряли эти чудесные лекарства.

10. Незаменимость статинов для предупреждения коронарных событий и спасения жизней

Трудно переоценить влияние статинов на течение атеросклероза, особенно при ишемической болезни сердца и инсульте. Статины снижают уровень холестерина плазмы крови гораздо больше, чем любая, даже самая строгая, диета или медикаментозное лечение, при этом снижение частоты коронарных событий неоспоримо и статистически значимо. Например, в исследовании NIH Coronary Primary Prevention Trial от 1984 г. [31,32] при применении холестирамина уровень общего холестерина снизился лишь на 10%, а ХС ЛНП на 20%. Этого было достаточно, чтобы сократить количество коронарных осложнений на 20%. Результат едва достиг статистической достоверности. Для сравнения, в одном из первых широкомасштабных исследований статинов уровень общего холестерина был снижен до 25%, ХС ЛНП до 35%, а смертность от ИБС – до 42%! И это с доверительной вероятностью р

Настала новая эра в лечении гиперхолестеринемии и ИБС. Недавний метаанализ 14-ти исследований статинов, в общем включающий 90 056 больных, леченных ловастатином, симвастатином, правастатином, флувастатином и аторвастатином, показал, что наилучшим предиктором снижения коронарных событий является снижение уровня ХС ЛНП. Снижение ХС ЛНП на 1 ммоль/л уменьшает риск основных сосудистых осложнений на 20% [34].

Соотношение уровня холестерина и риска развития осложнений
Высокий уровень общего холестерина коррелирует с более высокой частотой смертельных исходов, связанных с ИБС (рис. 2). В исследовании Multiple Risk Factor Intervention Trial (MRFIT) показано, что снижение уровня общего ХС на 1% снижает риск смертности на 2%.

Рисунок 2. Высокий уровень ХС коррелирует с уровнем смертности

Т.о., если пациент начнёт терапию статинами при уровне ХС ЛНП 7.4 ммоль/л и снизит его до 5.3 ммоль/л (на 28%), то это на 40% снизит риск в ближайшие 5 лет.

Широкомасштабные исследования статинов позволили развеять опасения, что снижение уровня холестерина может быть опасным. Это беспокойство возникло изначально, т.к. в европейских исследованиях клофибрата, действительно, летальность на фоне этого препарата была выше по сравнению с контрольной группой, хотя разница и не была значительной [35]. При ретроспективном анализе эту разницу, вероятно, можно объяснить не снижением уровня холестерина как таковым, а токсическим действием молекулы клофибрата, не зависевшим от гиполипидемических свойств препарата. Представители второго поколения производных фиброевой кислоты (гемфиброзил и фенофибрат) не обладали токсическими эффектами, свойственными клофибрату [36,37].

Суждение о том, что снижение уровня холестерина может оказаться опасным, было полностью опровергнуто. Во-первых, потому что постоянство уровня внутриклеточного холестерина тщательно контролируется механизмом гомеостаза посредством ЛНП- рецепторов [38]. Во-вторых, уровень ХС ЛНП в крови большинства видов животных существенно ниже тех цифр, которые мы получаем при самой агрессивной гиполипидемической терапии [39]. Тем ни менее, у практикующих врачей оставались опасения, которые удерживали их от активного лечения гиперхолестеринемии. Широкомасштабные исследования статинов показали, что снижение уровня ХС ЛНП даже менее 2.6 ммоль/л не только безопасно, но и значительно снижает общую смертность [33,34,40-44].

Существовало мнение, что поскольку лечение гиперхолестеринемии приводит к снижению риска ИБС, то одновременно, должно быть, увеличивается смертность от других причин, необязательно в связи со снижением уровня холестерина как такового, но, вероятно, из-за роста частоты метаболических нарушений как результата проявления свойств холестеринснижающих препаратов.

В самом деле, в Coronary Primary Prevention Trial было выявлено статистически значимое снижение смертности от ИБС на фоне неизменных показателей общей смертности. Конечно же, при проведении исследования не ставилась задача выявить снижение смертности от всех причин, для этого бы потребовался больший объём наблюдений [31,32]. В этом исследовании отмечалось статистически незначимое увеличение частоты насильственных смертей в группе холестирамина (суицид, убийство, травматическая смерть, в т.ч. автомобильные катастрофы). В любом случае, как впервые было показано в исследовании 4S на фоне приёма симвастатина [33], а также при метаанализе 14 исследований с участием около 90 000 пациентов [34], статины снижали показатель общей смертности.

Лишь один повод усомниться в безопасности снижения холестерина появился при обсуждении результатов проспективных эпидемиологических исследований. Они показали, что 5-летняя выживаемость в группе пациентов с изначально низким уровнем холестерина (ниже 4.2 ммоль/л) была ниже по сравнению с теми, у кого этот показатель имел средние значения. Вероятно, это было обусловлено тем, что для некоторых потенциально жизнеугрожающих заболеваний (например, онкологические заболевания, цирроз печени) характерен низкий уровень холестерина плазмы крови на ранних доклинических стадиях. Плохой прогноз у пациентов с исходно низким уровнем холестерина может быть объяснён тем, что до включения в исследование они уже имели тяжёлые сопутствующие заболевания.

В 1990 г. была созвана группа экспертов для обсуждения вероятности вреда от снижения уровня холестерина. Исследователи сделали заключение, что имеющаяся информация не подтверждает данного опасения, но и не может полностью его опровергнуть [45]. Широкомасштабные исследования разрешили этот вопрос. Теперь ясно, что незначительное влияние на смертность от всех причин, по результатам ранних исследований, отчасти было связано с малым объёмом изученных популяций, а также с недостаточным снижением уровня холестерина.

Крупные исследования симвастатина впервые доказали одинаковую пользу применения статинов у мужчин и женщин, лиц молодого и пожилого возраста, пациентов с изначально низким и высоким уровнем ХС ЛНП, с сахарным диабетом и без него. Ни одно из более ранних исследований не было достаточно велико, чтобы сделать это очевидным.

1) Женщины. Риск ИБС у женщин до наступления менопаузы гораздо меньше, чем у мужчин того же возраста. Однако после менопаузы он значительно повышается и в течение жизни достигает уровня, соответствующего степени риска у мужчин. Несмотря на это, врачи склонны недооценивать тяжесть состояния у женщин и недостаточно активно лечить гиперхолестеринемию. Клинические исследования ясно показали, что польза от приёма статинов одинакова у мужчин и женщин.

2) Пожилые. До недавнего времени врачи неохотно лечили гиперхолестеринемию у пожилых пациентов, считая, что нет необходимости добавлять ещё одну таблетку к уже имеющейся массивной терапии. Только по результатам недавно законченных исследований стало ясно, что даже пациенты старше 75 лет выигрывают от терапии статинами, причём эта польза сопоставима с эффектом препаратов у молодых. Поскольку вероятность коронарных событий гораздо больше у пожилых, абсолютное число предотвращённых коронарных событий при лечении 70-летнего мужчины даже больше, чем у 60- или 50-летнего.

3) Пациенты с уровнем ХС ЛНП, близким к нормальному. Вопрос, какой уровень ХС ЛНП считать высоким, довольно сложен [46]. В 2001 г. NCEP предложила интенсивное лечение пациентов очень высокого риска (при установленном диагнозе ИБС или сопутствующем сахарном диабете) со снижением уровня ХС ЛНП до 2.6 ммоль/л [46]. По результатам ранних исследований предполагали, что нет существенного снижения риска у пациентов с изначальными показателями ХС ЛНП 3.3 ммоль/л и меньше [43]. Но в исследовании Heart Protection Study на фоне лечения симвастатином у пациентов с исходным уровнем ХС ЛНП ниже 2.6 ммоль/л было показано значительное дальнейшее снижение его уровня и риска ИБС [40]. Ряд эпидемиологических исследований, в частности, работы китайских ученых, показали, что риск ИБС уменьшается со снижением уровня холестерина, даже когда исходный уровень общего холестерина в пределах 4-4.2 ммоль/л, т.е. уровень ХС ЛНП приблизительно 2.0-2.6 ммоль/л [47]. Однако Heart Protection Study впервые напрямую продемонстрировало, что снижение ХС ЛНП даже ниже 2.6 ммоль/л (что ранее считалось идеальным показателем), в самом деле, приносит дополнительную пользу. Процентное снижение риска в этой группе пациентов было сходным с аналогичным показателем у больных с более высоким исходным уровнем ХС ЛНП. Не так давно на фоне терапии статинами в высоких дозах было показано, что снижение уровней ХС ЛНП до 2.1 ммоль/л прекращало дальнейшее развитие атеросклероза (при контрольном внутрисосудистом ультразвуковом исследовании), в то время как при снижении только до 2.9 ммоль/л процесс продолжал прогрессировать [48]. Анализ проводившихся исследований [34,44] ясно показывает, что чем ниже показатели ХС ЛНП плазмы крови при лечении статинами, тем ниже вероятность осложнений. Можно с большой вероятностью ожидать, что эти данные послужат поводом для дальнейшего снижения целевого уровня ХС ЛНП, рекомендуемого в американской National Cholesterol Education Program.

4) Сахарный диабет. Большинство больных, страдающих сахарным диабетом, умирают не от комы или микрососудистых осложнений, а от ИБС. По неустановленным до сих пор причинам именно у этих пациентов быстрее прогрессирует атеросклероз и раньше (в среднем, на 10 лет) возникают острые коронарные события. Если диабет хорошо контролируется медикаментозной терапией, уровень ЛНП не обязательно будет повышен, но ур

Большинство больных, страдающих сахарным диабетом, умирают не от комы или микрососудистых осложнений, а от ИБС. По неустановленным до сих пор причинам именно у этих пациентов быстрее прогрессирует атеросклероз и раньше (в среднем, на 10 лет) возникают острые коронарные события. Если диабет хорошо контролируется медикаментозной терапией, уровень ЛНП не обязательно будет повышен, но уровень ХС ЛВП почти всегда низкий. Поэтому может показаться, что снижение ХС ЛНП с помощью статинов в такой ситуации не будет эффективной мерой профилактики сосудистых осложнений. Результаты Scandinavian Simvastatin Survival Study [49] и Heart Protection Study [40], подтверждённые и расширенные более поздними исследованиями, позволили ответить на этот вопрос. Польза от применения статинов у больных с сахарным диабетом (в сочетании с ИБС или нет) не меньше, чем у тех, кто не страдает диабетом.

11. Дальнейшие перспективы терапии статинами

Поскольку атеросклероз является полиэтиологичным заболеванием, при разработке способов его коррекции необходимо учитывать все факторы риска: дислипидемию (высокий уровень ХС ЛНП и низкий уровень ХС ЛВП), курение, гипертонию, ожирение, сахарный диабет, гиподинамию. Особенно большое внимание следует уделять уровню ХС ЛНП, снижение которого уменьшает риск сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) на 30-40% по результатам исследований применения статинов на протяжении 5-8 лет.
Мы знаем, что у 60-70% больных коронарные события происходят, несмотря на длительную терапию статинами. Причин может быть несколько. Во-первых, было показано, что дозы статинов, используемые во многих клинических исследованиях, оказались меньше оптимальных. Не были предприняты попытки добиться максимального снижения уровня ХС ЛНП с помощью дополнительной терапии. Но даже такое лечение привело к значительному снижению частоты конечных точек. Первоначально считалось, что снижение уровня ХС ЛНП до 1.5 ммоль/л достаточно для предотвращения коронарных событий, но это не совсем верно. Скорее всего, для достижения наилучшего результата только лишь снижения ХС ЛНП недостаточно. Во-вторых, большинство исследований длилось не более 5 лет, а если продолжать наблюдение 10-15 лет, процент снижения частоты коронарных событий, вероятно, возрастёт. В-третьих, на сегодняшний день практически во всех исследованиях средний возраст пациентов составляет 50-60 лет, как правило, у них уже имеется значительное поражение коронарного русла даже при отсутствии клинической симптоматики. Возникает вопрос, насколько было бы эффективнее лечение, если его начать в 40 или даже в 30 лет, когда атеросклеротические бляшки ещё только начинают появляться.
Таким образом, результаты клинических исследований подтверждают огромную пользу терапии статинами. Но нельзя забывать, что для достижения максимального эффекта в предотвращении осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы необходимо начинать лечение своевременно и учитывать другие факторы риска, возможности их медикаментозной коррекции. В продолжающихся исследованиях изучается повышение уровней ХС ЛВП либо изменение транспорта холестерина по предпочтительному пути, ингибирование всасывания холестерина в тонком кишечнике, воздействие на факторы воспаления и иммунные процессы.
Почему же не умолкают споры вокруг статинов? Можно перечислить ряд причин, по которым необходимость гиполипидемической терапии так долго ставилась под сомнение. Это, прежде всего, отсутствие информации о крупных исследованиях статинов у рядового врача, консерватизм и боязнь осложнений.
Липидная теория предполагала, что гиперлипидемия является причинным фактором развития атеросклероза у человека. Данная теория не утверждала, что это единственная причина, но гиперлипидемия рассматривалась как очень значительный фактор. Предполагалось, что снижение уровня холестерина плазмы крови способно уменьшить скорость прогрессирования атеросклероза и его клинические проявления. Для многих исследователей и клиницистов единственным окончательным подтверждением липидной теории должно было стать клиническое исследование, соответствующее «золотому» стандарту (рандомизированное двойное слепое плацебоконтролируемое).

12. Заключение

Данные, полученные при изучении статинов, говорят о неоспоримой пользе их применения. Никто больше не сомневается в необходимости снижения уровня холестерина крови. Теперь, когда подведены итоги крупных длительных исследований, мы можем с достоверностью утверждать о преимуществах раннего начала и длительной терапии статинами (рис. 3). Возможно, раннее и интенсивное воздействие на гиперхолестеринемию и другие факторы риска снизит потребность в интервенционных методах лечения.
По результатам исследований для пациентов высокого риска рекомендуется снижение уровня ХС ЛНП до 1.8 ммоль/л (рекомендации AHA). Врачам следует проводить более агрессивную терапию, используя более высокие дозы и комбинации с другими липидснижающими препаратами. Терапия статинами безопаснее, чем приём аспирина.

Рисунок 3. Статины для предотвращения развития коронарных осложнений у больных ИБС [44]

WOSCOPS= West of Scotland Coronary Prevention Study [39];
AFCAPS= Air Force Coronary Atherosclerosis Prevention Study [40];
ASCOT= Anglo-Scandinavian Coronary Outcome Trial [50].
S – статины, P – плацебо

13. Важные этапы в развитии гиполипидемической терапии

1913: Аничков, исследование атеросклероза у кролика на фоне холестериновой диеты.
1939: Műller, семейная гиперхолестеринемия, связь ксантом и стенокардии с гиперхолестеринемией.
1949: Gofman, липопротеины человеческой плазмы и их корреляция с риском ИБС.
1952-1954: Kinsell и Ahrens, уровень холестерина крови у здоровых людей повышается при приёме насыщенных жиров с пищей.
1955: Keys’ Seven Country Study: в международном эпидемиологическом обзоре показана связь частоты ИБС с гиперхолестеринемией и количеством потребляемых с пищей жиров.
1961: Фремингемское исследование: в типичной американской популяции максимальный риск ИБС отмечен в группах с наибольшими показателями холестерина плазмы крови.
1961: Американская ассоциация сердца (American Heart Association) впервые вводит понятие «благоразумная» низкожировая диета.
1964: Нобелевская премия Konrad Bloch за изучение пути биосинтеза холестерина, что через 10 лет привело к созданию статинов.
1966-1969: Leren, Miettinen, Dayton и другие: уменьшение уровня холестерина крови путём сокращения потребляемых насыщенных жиров приводит к снижению риска ИБС. Однако данные были признаны неубедительными.
1971: Goldstein и Brown, ЛНП и регуляция метаболизма холестерина и липопротеинов. 1976: Endo, открытие первого статина.
1980: Merck, открытие мевинолина (ловастатина), который затем стал первым зарегистрированным статином.
1984: Lipid Research Clinics’ Coronary Primary Prevention Trial, которое началось в 1971 г., показало значительное снижение осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы у мужчин с гиперхолестеринемией, леченных холестирамином.
1984: NIH Consensus Conference по снижению уровня холестерина крови с целью профилактики заболеваний сердца; впервые заявлено о снижении уровня холестерина крови как приоритетном направлении национального здравоохранения.
1984: NIH создал национальную программу по обучению врачей и пациентов диагностике и способам коррекции дислипидемии (National Cholesterol Education Program).
1985: M.Brown и J.L.Goldstein получили Нобелевскую премию за исследование регуляции метаболизма холестерина и ЛНП и открытие рецепторов к ЛНП.
1994: Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S), первое действительно широкомасштабное рандомизированное двойное слепое исследование, показавшее, что агрессивная терапия статинами (симвастатином) снижает смертность не только от ИБС, но и от всех других причин.
1995-по настоящее время: серия исследований, продемонстрировавших пользу и безопасность лечения статинами.

Список литературы

1. Steinberg D. Chemotherapeutic approaches to the problem of hyperlipidemia. Adv Pharmacol 1962; 1:59-159.
2. Cottet J., Redel J., Krumm-Heller C., and Tricaud M.E. Hypocholesterolemic property of sodium phenylethylacetate (22 TH) in the rat. Bull Acad Natl.Med 1953; 137:441-442.
3. Cottet J., Mathivat A., and Redel J. Therapeutic study of a synthetic hypocholesterolemic agent: phenyl-ethyl-acetic acid. Presse Med 1954; 62:939-941.
4. Fredrickson D.S. and Steinberg D. Inhibitors of cholesterol biosynthesis and the problem of hypercholesterolemia. Ann N Y Acad Sci 1956; 64:579-589.
5. Steinberg D., Fredrickson D.S., and Avigan J. Effects of 4-cholestenone in animals and in man. Proc Soc Exp Biol Med 1958;97:784-790.
6. Steinberg,D. and Fredrickson,D.S. Inhibition of lipid synthesis by alpha-phenyl-N-butyrate and related compounds. Proc Soc Exp Biol Med 1955; 90:232-236.
7. Fredrickson D.S. and Steinberg D. Failure of alpha-phenylbutyrate and beta-phenylvalerate in treatment of hypercholesterolemia. Circulation 1957;15:391-396.
8. Oliver M.F. and Boyd G.S. Effect of phenylethylacetic acid and its amide (hyposterol) on the circulating lipids and lipoproteins in man. Lancet 1957; 273:829-830.
9. Grande F., Anderson J.T. and Keys A. Phenyl butyramide and the serum cholesterol concentration in man. Metabolism 1957; 6:154-160.
10. Tomkins G.M., Sheppard H., and Chaikoff I.L. Cholesterol synthesis by liver. IV. Suppression by steroid administration. J Biol Chem 1953; 203:781-786.
11. Fredrickson D.S., Peterson R.E., and Steinberg D. Inhibition of adrenocortical steroid secretion by delta 4-cholestenone. Science 1958; 127:704-705.
12. Tomkins G.M., Nichols C.W., Jr., Chapman D.D. et al. Use of delta 4-cholestenone to reduce the level of serum cholesterol in man. Science 1957; 125:936-937.
13. Blohm T.R. and MacKenzie R.D. Specific inhibition of cholesterol biosynthesis by a synthetic compound (MER-29). Arch.Biochem.Biophys. 1959; 85:245-249.
14. Avigan J., Steinberg D., Thompson M.J., and Mosettig E. Mechanism of action of MER-29, an inhibitor of cholesterol biosynthesis. Biochem.Biophys.Res Commun. 1960; 2:63-65.
15. Steinberg D., Avigan J., and Feigelson E.B. Identification of 24-dehydrocholesterol in the serum of patients treated with MER-29. Prog.Cardiovasc.Dis. 1960; 2:586-592.
16. Avigan J. and Steinberg D. Deposition of desmosterol in the lesions of experimental atherosclerosis. Lancet 1962; 1:572.
17. Bentley R. The development of penicillin: genesis of a famous antibiotic. Perspect.Biol.Med. 2005; 48:444-452.
18. Endo A. The discovery and development of HMG-CoA reductase inhibitors. J Lipid Res 1992; 33:1569-1582.
19. Endo A., Kuroda M., and Tsujita Y. ML-236A, ML-236B, and ML-236C, new inhibitors of cholesterogenesis produced by Penicillium citrinium. J Antibiot.(Tokyo) 1976; 29:1346-1348.
20. Endo A., Kuroda M., and Tanzawa K. Competitive inhibition of 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase by ML-236A and ML 236B fungal metabolites, having hypocholesterolemic activity. FEBS Letters 1976; 72:323-326.
21. Endo A., TsujitaY., Kuroda M., and Tanzawa K. Effects of ML-236B on cholesterol metabolism in mice and rats: lack of hypocholesterolemic activity in normal animals. Biochim.Biophys.Acta 1979; 575:266-276.
22. Tsujita Y., Kuroda M., Tanzawa K., Kitano N., and Endo A. Hypolipidemic effects in dogs of ML-236B, a competitive inhibitor of 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase. Atherosclerosis 1979; 32:307-313.
23. Kuroda M., Tsujita Y., Tanzawa K., and Endo A. Hypolipidemic effects in monkeys of ML-236B, a competitive inhibitor of 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase. Lipids 1979; 14:585-589.
24. Brown M.S. and Goldstein J.L. A tribute to Akira Endo, discoverer of a "penicillin" for cholesterol. Atherosclerosis Suppl. 2004; 5:13-16.
25. Brown M.S., Faust J.R., Goldstein J.L., Kaneko I., and Endo A. Induction of 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase activity in human fibroblasts incubated with compactin (ML-236B), a competitive inhibitor of the reductase. J Biol.Chem. 1978; 253:1121-1128.
26. Chin D.J., Luskey K.L., et al. Appearance of crystalloid endoplasmic reticulum in compactin-resistant Chinese hamster cells with a 500-fold increase in 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase. Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A 1982; 79:1185-1189.
27. Fears R., Richards D.H., and Ferres H. The effect of compactin, a potent inhibitor of 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme-A reductase activity, on cholesterogenesis and serum cholesterol levels in rats and chicks. Atherosclerosis 1980; 35:439-449.
28. Yamamoto A., Sudo H., and Endo A. Therapeutic effects of ML-236B in primary hypercholesterolemia. Atherosclerosis 1980; 35:259-266.
29. Mabuchi H., Haba T., Tatami R., et al. Effect of an inhibitor of 3-hydroxy-3-methyglutaryl coenzyme A reductase on serum lipoproteins and ubiquinone-10-levels in patients with familial hypercholesterolemia. N Engl.J Med 1981; 305:478-482.
30. Alberts A.W., Chen J., Kuron G., et al. Mevinolin: a highly potent competitive inhibitor of hydroxymethylglutaryl-coenzyme A reductase and a cholesterol-lowering agent. Proc Natl.Acad Sci U.S.A 1980; 77:3957-3961.
31. The Lipid Research Clinics Coronary Primary Prevention Trial results. I. Reduction in incidence of coronary heart disease. JAMA 1984; 251:351-364.
32. The Lipid Research Clinics Coronary Primary Prevention Trial results. II. The relationship of reduction in incidence of coronary heart disease to cholesterol lowering. JAMA 1984; 251:365-374.
33. Scandinavian Simvistatin Survival Study Group. Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvistatin Survival Study (4S). Lancet 1994; 344:1383-1389.
34. Baigent C., Keech A., Kearney P.M., et al. Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment: prospective meta-analysis of data from 90,056 participants in 14 randomised trials of statins. Lancet 2005; 366:1267-1278.
35. Oliver M.F. Cholesterol, coronaries, clofibrate and death. N Engl J Med 1978; 299:1360-1362.
36. Roberts W.C. Safety of fenofibrate – US and worldwide experience. Cardiology 1989; 76:169-179.
37. Huttunen J.K., Heinonen O.P., Manninen V., et al. The Helsinki Heart Study: an 8.5-year safety and mortality follow-up. J Intern Med 1994; 235:31-39.
38. Brown M.S. and Goldstein J.L. A receptor-mediated pathway for cholesterol homeostasis. Science 1986; 232:34-47.
39. Mills G.L. and Taylaur C.E. The distribution and composition of serum lipoproteins in eighteen animals. Comp Biochem.Physiol B 1971; 40:489-501.
40. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20,536 high-risk individuals: a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2002; 360:7-22.
41. Shepherd J., Cobbe S.M., Ford I., et al. Prevention of coronary heart disease with pravastatin in men with hypercholesterolemia. West of Scotland Coronary Prevention Study Group. N Engl J Med 1995; 333:1301-1307.
42. Downs J.R., Clearfield M., Weis S., et al. Primary prevention of acute coronary events with lovastatin in men and women with average cholesterol levels: results of AFCAPS/TexCAPS. Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study. JAMA 1998; 279:1615-1622.
43. Sacks F.M., Pfeffer M.A., Moye L.A., et al. The effect of pravastatin on coronary events after myocardial infarction in patients with average cholesterol levels. Cholesterol and Recurrent Events Trial investigators. N Engl J Med 1996; 335:1001-1009.
44. O'Keefe J.H., Jr., Cordain L., Harris W.H., et al. Optimal low-density lipoprotein is 50 to 70 mg/dl: lower is better and physiologically normal. J Am.Coll.Cardiol. 2004; 43:2142-2146.
45. Jacobs D., Blackburn H., Higgins M., et al. Report of the Conference on Low Blood Cholesterol: Mortality Associations. Circulation 1992; 86:1046-1060.
46. Executive Summary of The Third Report of The National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, And Treatment of High Blood Cholesterol In Adults (Adult Treatment Panel III). JAMA 2001; 285:2486-2497.
47. Chen Z., Peto R., Collins R., еt al. Serum cholesterol concentration and coronary heart disease in population with low cholesterol concentrations. BMJ 1991; 303:276-282.
48. Nissen S.E., Tuzcu E.M., Schoenhagen P., et al. Effect of intensive compared with moderate lipid-lowering therapy on progression of coronary atherosclerosis: a randomized controlled trial. JAMA 2004; 291:1071-1080.
49. Pyorala K., Pedersen T.R., Kjekshus J., et al. Cholesterol lowering with simvastatin improves prognosis of diabetic patients with coronary heart disease. A subgroup analysis of the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Diabetes Care 1997; 20:614-620.
50. Sever P.S., Dahlof B., Poulter N.R., et al. Prevention of coronary and stroke events with atorvastatin in hypertensive patients who have average or lower-than-average cholesterol concentrations, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial – Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA): a multicentre randomised controlled trial. Drugs 2004; 64 Suppl 2:43-60.