Изменение образа жизни

Изменение образа жизни является необходимой основой успешной медикаментозной терапии. Оно особенно важно при повышенном уровне ХС ЛНП и при наличии высокого или умеренно высокого риска сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с ожирением, гиподинамией, гипертриглицеридемией, низким уровнем ХС ЛВП или метаболическим синдромом. Изменение образа жизни, включающее диету, физическую активность и снижение массы тела, должно предшествовать началу медикаментозной терапии. Всем пациентам рекомендована диета с низким содержанием насыщенных жиров (менее 7% от общей калорийности пищи) и соблюдением равновесия между потреблением и расходом энергии для поддержания желаемого веса [1]. Должно поощряться желание пациента увеличить свою физическую активность, т.к. аэробные упражнения способны повысить уровень ХС ЛВП крови. К тому же уменьшение массы тела способствует снижению ХС ЛНП. Т.о., врач должен акцентировать внимание пациента на значительной роли коррекции образа жизни в борьбе с гиперлипидемией, даже при постоянном приёме лекарственной терапии.

Фармакотерапия

Статины

В настоящее время статины являются наиболее широко назначаемыми липидснижающими препаратами. Являясь ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы [2], статины снижают уровень ХС ЛНП до 25-50% путём ингибирования синтеза холестерина. В международных рекомендациях не говорится о преимуществах одних групп препаратов перед другими. В ряде рандомизированных контролируемых исследований была подтверждена эффективность и безопасность статинов для снижения риска коронарных событий в первичной и вторичной профилактике [3-8]. Поэтому статины являются препаратами выбора при снижении уровней ХС ЛНП и продолжают оставаться основой гиполипидемической терапии.

В кардиологических кругах дискутируется вопрос о том, какой статин лучше использовать для достижения целевых уровней липидов. В исследовании DISCOVERY Alpha (включено 1412 больных) проводилось сравнение эффективности розувастатина в дозе 10 мг в сутки и аторвастатина в дозе 10 мг в сутки в достижении целевых уровней ХС ЛНП в соответствии с Европейскими рекомендациями 2003 года. Частота достижения целевого уровня ХС ЛНП в группе розувастатина (n=937) составила 57.5%, в группе аторвастатина (n=475) – 39.2% (p<0.001) [9].

Аналогичные данные получены в исследовании MERCURY I, в котором участвовали 3140 больных с гиперхолестеринемией, гипертриглицеридемией, атеросклерозом, или поражением коронарных артерий, или с сахарным диабетом II типа [10]. Пациентам проводилась терапия розувастатином (10 мг/сут.), или аторвастатином (10 или 20 мг/сут.), или симвастатином (20 мг/сут.), или правастатином 40 мг/сут.) в течение 8 недель. Затем больные либо продолжали начатую терапию, либо проводилась замена препарата на розувастатин. В группе больных, которые были переведены на прием розувастатина 10 мг/сут. с аторвастатина в дозе 10 мг/сут., 86% достигли целевого уровня ХС ЛНП, по сравнению с 80% в группе, продолжающей прием аторвастатина в прежней дозе (p<0.05). Аналогичные данные получены в другой группе – у больных, переведенных на прием розувастатина 20 мг/сут. с аторвастатина 20 мг/сут., 90% которых достигли целевого уровня ХС ЛНП, в группе оставшихся на аторвастатине 20 мг/сут.– 84% (p<0.01).

Еще более выраженные различия выявлены при переводе с симвастатина 20 мг/сут. на розувастатин 10 мг/сут. (86% и 72%; p <0.0001) и переводе с правастатина 40 мг/сут. на розувастатин 10 мг/сут. (88% и 66%; p<0.0001). Таким образом, розувастатин в дозе 10 мг достоверно лучше снижал уровень ХС ЛНП, чем правастатин в дозе 40 и симвастатин в дозе 20 мг в сутки. Полученные результаты позволяют говорить о том, что доза аторвастатина 10 мг/сут. является субклинической, то есть лечение надо сразу начинать с дозы 20 мг.

Не менее важной задачей является оценка влияния терапии статинами на повышение уровня ХС ЛВП. Розувастатин обеспечивает выраженное повышение уровня ХС ЛВП на 7.7-9.6% во всем диапазоне доз (10-40 мг), тогда как при назначении аторвастатина в дозах 20-80 мг/сут. уровень ХС ЛВП повышается достоверно меньше [11].

В 2006 году был опубликован отчёт NLA (National Lipid Association), в котором рассматривался вопрос безопасности применения статинов [12]. Этот отчет включал в себя результаты нескольких недавно завершившихся клинических исследований, информацию из базы данных системы здравоохранения США (более 470 тыс. пациентов), а также сообщения о побочных эффектах статинов в реальной клинической практике и медицинские публикации. Данный отчет еще раз подтвердил, что все статины, имеющиеся на фармацевтическом рынке, в том числе, розувастатин, обладают сходным профилем безопасности с хорошей переносимостью и низкой вероятностью побочных эффектов [12].

Асимптомное повышение уровня печёночных трансаминаз более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы на фоне терапии статинами встречается у трёх больных из 1000. Это повышение обратимое, после отмены статинов отмечается снижение уровня трансаминаз до исходного. Печёночная недостаточность на фоне терапии статинами отмечается у одного пациента из 1 миллиона, с такой же частотой печёночная недостаточность встречается у больных, не принимающих статины. Эксперты NLA считают, что нет необходимости мониторировать уровень печёночных трансминаз у больных, получающих статины [12].

В клинических исследованиях только 1.5-3% больных, принимающих статины, жалуются на мышечные боли, что сопоставимо с плацебо; при этом характерные биохимические сдвиги не выявляеются. Частота развития миопатии составляет 5 на 100 000 пациенто-лет. Рабдомиолиз на фоне приёма статинов встречается в 1.6 случаях на 100 000, при отмене статина и соответствующей терапии процесс этот обратим [12].

Важной частью постмаркетингового наблюдения и контроля риска применения препарата являются фармакологические исследования. В США было проведено большое фармакоэпидемиологическое исследование, посвящённое изучению безопасности розувастатина и других статинов, в которое включено 48 000 пациентов. Не было получено статистически значимых различий в развитии осложнений со стороны печени и почек у пациентов, получавших различные статины, имеющиеся на фармацевтическом рынке, в зарегистрированных дозах. Частота развития рабдомиолиза была «обнадёживающе низка». Смертность среди больных, получавших розувастатин, была меньше, чем смертность у больных, получавших другие статины, хотя статистически достоверного различия не было [13].

Такие же результаты получены и в исследовании PHARMO (Нидерланды). В это фармакоэпидемиологическое исследование было включено 10 147 больных, принимавших розувастатин, и 37396 больных, принимавших другие статины, и 99 935 пациентов, которым не назначались статины. Наблюдение длилось 2 года. Частота случаев рабдомиолиза, миопатии, почечной и печёночной недостаточности в двух группах пациентов, получавших статины, значимо не различалась [14].

Эти данные подтверждаются и результатами исследования PEM (Великобритания). Было включено 11 680 больных, принимавших розувастатин, при этом случаев рабдомиолиза отмечено не было [15].

Комбинированная лекарственная терапия

Клинические рекомендации подтверждают ограничения возможности лекарственной терапии в достижении целевых уровней ХС ЛНП (<1.8 ммоль/л), особенно у пациентов очень высокого риска. Аторвастатин, являющийся «сильным» статином, при назначении в максимальной терапевтической дозе снижает уровень ЛНП на 50% [16]. Известно, что наибольший эффект достигается при приёме розувастатина (по сравнению с другими препаратами этой группы). В дозе 5-40 мг/сут. розувастатин снижает уровень ХС ЛНП до 45-63% [17]. Начальная доза розувастатина составляет 5-10 мг/сут. [18].

В исследовании JUPITER будет оценена роль агрессивной гиполипидемической терапии в первичной профилактике у пациентов с относительно низкими исходными показателями ХС ЛНП. Основной задачей этого исследования является оценка влияния длительной терапии розувастатином на частоту впервые возникших основных сердечно-сосудистых событий у пациентов с уровнем ХС ЛНП <130 мг/дл (3.4 ммоль/л) и концентрацией СРБ > 2 мг/дл [19]. Второй задачей исследования является изучение влияния розувастатина на показатели общей смертности и смертности, не связанной с ССЗ, а также изучение безопасности длительной терапии розувастатином.

В случае очень высокого уровня ХС ЛНП крови монотерапия статинами может оказаться недостаточной для достижения оптимальных целевых значений ХС ЛНП. Более того, возможно, что для некоторых пациентов интенсивная терапия статинами будет неприемлемой из-за побочных эффектов, таких как повышение уровня печёночных ферментов или миопатия. В подобных случаях может быть предложена комбинированная терапия, задача которой – обеспечить наилучшее взаимно усиливающее действие препаратов для снижения повышенного уровня ХС ЛНП. И всё же следует заметить, что оценка влияния комбинированной терапии на сердечно-сосудистые конечные точки не проводилась.

Статин+эзетимиб

Эзетимиб является первым препаратом нового класса селективных ингибиторов абсорбции холестерина. При монотерапии в дозе 10 мг/сут. эффект эзетимиба в снижении уровней ХС ЛНП довольно скромен, около 18%. Влияние препарата на уровень триглицеридов и ХС ЛВП незначительно или отсутствует [20]. Однако при комбинации эзетимиба со статином может быть достигнуто существенное снижение уровня ХС ЛНП. Эффективность и безопасность комбинации различных статинов с эзетимибом была оценена в ряде рандомизированных плацебоконтролируемых исследований [21-23], результаты которых подтвердили, что данная комбинация препаратов, одновременно ингибируя абсорбцию и синтез холестерина, обеспечивает значительное снижение уровня ХС ЛНП в крови. Более того, лечение оказалось безопасным и хорошо переносилось больными, что во многом объясняется эффективным действием и отсутствием выраженных побочных эффектов эзетимиба.

Комбинация эзетимиб/симвастатин, получившая название виторин, уже одобрена Food and Drug Administration (FDA). В настоящее время проводится оценка комбинации эзетимиба и фенофибрата.

Статин + ионообменные смолы

Применение ионообменных смол оказалось нецелесообразным в связи с их ограниченной эффективностью в снижении уровней ХС ЛНП, плохой переносимостью, побочными эффектами и высокой частотой взаимодействий с другими препаратами. Тем не менее, они могут оказаться полезными, когда монотерапия статинами недостаточна для достижения целевых уровней ХС ЛНП. Эффективность комбинации флувастатина и холестирамина при гиперлипидемии была изучена в двойном слепом рандомизированном плацебоконтролируемом исследовании [24]. Комбинация небольших доз флувастатина 20 мг и холестирамина 8 мг в день приводила к большему снижению уровня ХС ЛНП по сравнению с монотерапией высокими дозами флувастатина (30% и 20% соответственно). Комбинация была оценена как очень успешная для усиления эффекта статинов. Однако добавление холестирамина к флувастатину сопровождалось увеличением частоты побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта.

Статин + никотиновая кислота

Никотиновая кислота обладает положительным действием на показатели липопротеинов и липидов плазмы и является самым эффективным средством для повышения концентрации ХС ЛВП. Было установлено, что никотиновая кислота увеличивает уровень ХС ЛВП до 30% [25].

Проводившаяся оценка комбинированной терапии статинами и никотиновой кислотой у пациентов с дислипидемией [26] подтвердила её безопасность и эффективность, проявлявшуюся в снижении частоты сердечно-сосудистых событий. Однако поскольку никотиновая кислота обладает потенциальным нежелательным эффектом на углеводный обмен, у пациентов, получающих этот препарат, должен проводиться постоянный контроль уровня глюкозы крови.

FDA одобрила комбинацию никотиновой кислоты в лекарственной форме с замедленным высвобождением и ловастатина. Эта комбинация, получившая название адвикор, обеспечивает значимое снижение уровня ХС ЛНП и увеличение уровня ХС ЛВП. За 12 недель комбинация никотиновая кислота/ловастатин 1000/40 мг снижает ХС ЛНП на 42%, что сопоставимо с эффектом симвастатина в дозе 20 мг [27].

Статин + фибрат

Традиционно фибраты назначали пациентам с повышенным уровнем триглицеридов или низким уровнем ХС ЛВП, в частности, пациентам с сахарным диабетом или метаболическим синдромом. Хотя безопасность комбинации «статин + фибрат» была под вопросом в связи с повышенным риском миопатии, результаты недавних фармакологических исследований позволяют предположить, что фенофибрат не мешает катаболизму статинов [28]. Если так, то фенофибрат может ассоциироваться с меньшим риском миопатии в случае комбинации с небольшими дозами статинов. Тем не менее, пациенты, получающие комбинированную терапию статин + фибрат, должны тщательно наблюдаться врачом, чтобы не пропустить симптомы миопатии и рабдомиолиза. При появлении первых симптомов побочных эффектов необходимо определение уровня креатининкиназы крови, и в случае его повышения или присутствия миопатии, следует прервать терапию [29].

Список литературы

1. Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. Executive Summary of the Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III) JAMA, 2001; 285: 2486-97.
2. Mahley RW, Bersot TP: Drug therapy for hypercholesterolemia and dyslipidemia. In: Hardman JG, ed. Goodman & Gilman's. The pharmacological basis of therapeutics. 10th ed. New York, NY: McGraw-Hill, 2001; 971-1002.
3. Prevention of cardiovascular events and death with pravastatin in patients with coronary heart disease and a broad range of initial cholesterol levels. The Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease (LIPID) Study Group. N EnglJ Med, 1998; 339(19): 1349-57.
4. Sacks FM, Pfeffer MA, Moye LA et al: The effect of pravastatin on coronary events after myocardial infarction in patients with average cholesterol levels. Cholesterol and Recurrent Events Trial investigators. N EnglJ Med, 1996; 335(14): 1001-9.
5. Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet, 1994; 344(8934): 1383-89.
6. Shepherd J, Cobbe SM, Ford I et al: Prevention of coronary heart disease with pravastatin in men with hypercholesterolemia. West of Scotland Coronary Prevention Study Group. N EnglJ Med, 1995; 333(20): 1301-7.
7. Downs JR, Clearfield M, Weis S et al: Primary prevention of acute coronary events with lovastatin in men and women with average cholesterol levels: results of AFCAPS/TexCAPS. Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study. JAMA, 1998; 279(20): 1615-22.
8. Knatterud GL, Rosenberg Y, Campeau L et al: Long-term effects on clinical outcomes of aggressive lowering of low-density lipoprotein cholesterol levels and low-dose anticoagulation in the post coronary artery bypass graft trial. Post CABG Investigators. Circulation, 2000; 102(2): 157-65.
9. Binbrek AS, Elis A, Al-Zaibag M, Eha J, Keber I, Cuevas AM, Mukherjee S, Miller TR Rosuvastatin versus atorvastatin in achieving lipid goals in patients at high risk for cardiovascular disease in clinical practice: a randomized, open-label, parallel-group, multicenter study (DISCOVERY Alpha Study) Reference(s) Curr Ther Res Clin Exp 2006;67:21–43.
10. Schuster H (b) Schuster H, Barter PJ, Stender S, Cheung RC, Bonnet J, Morrel JM, Watkins C, Kallend D, Raza A (a) Effects of switching to rosuvastatin from atorvastatin or other statins on achievement of international low-density lipoprotein cholesterol goals: MERCURY I trial (b) Effects of switching statins on achievement of lipid goals: Measuring Effective Reductions in Cholesterol Using Rosuvastatin therapy (MERCURY I) study (a) J Am Coll Cardiol 2003;41 Suppl:227A–8A (b) Am Heart J 2004;147:705–12.
11. Jones PH, Davidson MH, Stein EA, Bays HE, McKenney JM, Miller E, Cain VA, Blasetto JW (b) McKenney JM, Jones PH, Adamczyk MA, Cain VA, Bryzinski BS, Blasetto JW (a) Comparison of the efficacy and safety of rosuvastatin versus atorvastatin, simvastatin, and pravastatin across doses (STELLAR trial) (b) Comparison of the efficacy of rosuvastatin versus atorvastatin, simvastatin, and pravastatin in achieving lipid goals: results from the STELLAR trial Am J Cardiol 2003;92:152-60 (b) Curr Med Res Opin 2003;19:689-98.
12. James McKenney The Report of the National Lipid Association Statin Safety Task Force Am J Cardiol. 2006;97:Sup.
13. McAfee AT,Ming EE, Seeger JD, et al. The comparative safety of rosuvastatin: a retrospective matched cohort study in over 48,000 initiators of statin therapy. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2006 June 8.
14. Goettsch WD,Heintjes EM, Kastelein JJP, et al. Results from a rosuvastatin historical cohort study in more than 45,000 Dutch statin users, a PHARMO study. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2006 June 8.
15. Kasliwal R,Wilton L, Shakir S. Safety profile of rosuvastatin as used in general practice in England: a prescription-event monitoring study. Circulation 2006;113(8):e331 Abs P101. Presented at the AHA 46th Annual Conference on Cardiovascular Disease Epidemiology and Prevention,March 2–5, 2006, Phoenix.
16. Knopp RH: Drug treatment of lipid disorders. N EnglJ Med, 1999; 341: 498-511.
17. Olsson A.G., et al. Rosuvastatin: A Highly Effective New HMG-CoA Reductase Inhibitor. Cardiovascular Drug Reviews 2002; 20 (4); 303-328.
18. Инструкция по медицинскому применению препарата Крестор.
19. Ridker PM: JUPITER Study Group. Rosuvastatin in the primary prevention of cardiovascular disease among patients with low levels of low-density lipoprotein cholesterol and elevated high-sensitivity C-reactive protein: rationale and design of the JUPITER trial. Circulation, 2003; 108(19): 2292-97.
20. Zetia (ezetimibe) package insert. Whitehouse Station, New Jersey: MSD & Co, Inc., 2004.
21. Ballantyne CM, Blazing MA, KingTR et al: Efficacy and safety of ezetimibe co-administered with simvastatin compared with atorvastatin in adults with hypercholesterolemia. AmJ Cardiol, 2004; 93(12): 1487-94.
22. Feldman T, Koren M, Insull WJr et al: Treatment of high-risk patients with ezetimibe plus simvastatin co-administration versus simvastatin alone to attain National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III low-density lipoprotein cholesterol goals. AmJ Cardiol, 2004; 93(12): 1481-86.
23. Goldberg AC, Sapre A, Liu J etal: Efficacy and safety of ezetimibe coadministered with simvastatin in patients with primary hypercholesterolemia: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Mayo Clin Proc, 2004; 79(5): 620-29.
24. Sprecher DL, Abrams J, Allen JW et al: Low-dose combined therapy with fluvastatin and cholestyramine in hyperlipidemic patients. Ann Intern Med, 1994; 120(7): 537-43.
25. Alderman JD, Pasternak RC, Sacks FM et al: Effect of a modified, welltolerated niacin regimen on serum total cholesterol, high density lipoprotein cholesterol and the cholesterol to high density lipoprotein ratio. AmJ Cardiol, 1989; 64(12): 725-29.
26. Bays HE, Dujovne CA, McGovern ME et al: Comparison of once-daily, niacin extended-release/lovastatin with standard doses of atorvastatin and simvastatin (the ADvicor Versus Other Cholesterol-Modulating Agents Trial Evaluation [ADVOCATE]). AmJ Cardiol, 2003; 91(6): 667-72.
27. Brown BG, Zhao X-Q, Chait A et al: Simvastatin and niacin, antioxidant vitamins, or the combination for the prevention of coronary disease. N EnglJ Med, 2001; 345(22): 1583-92.
28. Pan WJ, Gustavson LE, Achari R et al: Lack of a clinically significant pharmacokinetic interaction between fenofibrate and pravastatin in healthy volunteers. J Clin Pharmacol, 2000; 40(3): 316-23.
29. Pasternak RC, Smith SC Jr, Bairey-Merz CN et al: American College of Cardiology; American Heart Association; National Heart, Lung and Blood Institute. ACC/AHA/NHLBI Clinical Advisory on the Use and Safety of Statins. Circulation, 2002; 106(8): 1024-28.